CLASSE(S) CHIMIQUE(S)   [sommaire]
Benzofurane

CLASSE(S) PHARMACOLOGIQUE(S)   [sommaire]
Antiarythmique
Antiangoreux

MECANISME D'ACTION   [sommaire]
L'amiodarone est un antiarythmique de classe III selon la classification de Vaughan-Williams (Mason, 1987 ; Gill et al., 1992). Son principal effet est de retarder la repolarisation cardiaque (phase 3 du potentiel d'action) et d'allonger de manière homogène la période réfractaire. Le mécanisme de cette activité est mal connu. La contribution du blocage des canaux potassiques resterait à préciser. L'activité pourrait être liée à la grande quantité d'iode présente dans la molécule (200 mg d'amiodarone contiennent 75 mg d'iode).
L'amiodarone possède toutefois également une activité antiarythmique de classe I liée au blocage des canaux sodiques dans leur conformation inactivée. Cet effet est à l'origine d'un ralentissement de la vitesse maximale de dépolarisation (Vmax) de la phase zéro du potentiel d'action et participe au ralentissement de la conduction. L'amiodarone possède par ailleurs une activité antagoniste alpha et bêta-adrénergique non compétitive.
L'amiodarone ralentit le rythme sinusal ainsi que la conduction, principalement au niveau du noeud auriculoventriculaire, mais aussi au niveau sino-auriculaire et au niveau du réseau de His-Purkinje.
L'allongement de la période réfractaire s'observe à tous les étages (sinusal, auriculaire, noeud auriculoventriculaire, réseau de His-Purkinje, ventriculaire) ainsi qu'au niveau du faisceau accessoire en cas de syndrome de Wolff-Parkinson-White.
Ses effets se manifestent au niveau électrocardiographique par des allongements de PR et de QTC qui, après un traitement oral prolongé, sont de l'ordre respectivement de 10-17 % et de 10-23 %.
L'amiodarone n'a pas d'effet cardiodépresseur, même en cas d'insuffisance cardiaque. Une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire ne s'observerait qu'en cas d'injection rapide par voie intraveineuse et ne serait généralement que transitoire et due aux excipients de la forme injectable (Gill et al., 1992).
Une activité coronarodilatatrice a conduit à son utilisation, dans le passé en France, comme antiangoreux.

PHARMACOCINETIQUE   [sommaire]
> Absorption
L'absorption de l'amiodarone par voie orale est lente et très variable. Sa biodisponibilité est en moyenne de 40 % et varie de 20 à 86 %. Le pic plasmatique après une prise unique est atteint en 3 à 7 heures, avec une très importante variabilité interindividuelle. La prise d'aliments accélère et augmente fortement son absorption.
En prise orale répétée, un état stable de la concentration plasmatique est atteint en plus d'un mois. L'activité antiarythmique n'apparaîtrait en général qu'après 1 à 3 semaines et serait maximale après 1 à 5 mois de traitement.
Après injection unique par voie intraveineuse d'une dose de 5 mg/kg en 15 minutes, le pic plasmatique est compris entre 5 et 41 µg/ml, puis décroît rapidement à 10 % de ces valeurs en 30 à 45 minutes après l'arrêt de l'injection (Latini et al., 1984 ; Mason, 1987 ; Gill et al, 1992).

> Distribution
L'amiodarone a une fixation aux protéines plasmatiques voisine de 95 %, dont 62 % à l'albumine et 33 % probablement à des bêtalipoprotéines.
L'amiodarone se caractérise par une très importante fixation tissulaire à l'origine de concentrations tissulaires pouvant être 100 à 1 000 fois supérieures aux concentrations plasmatiques. Son volume de distribution est de 62 l/kg.
Son importante liposolubilité conduit à des concentrations particulièrement élevées dans le tissu adipeux.
Son métabolite, la déséthylamiodarone, s'accumule dans les tissus de manière comparable et peut être présente à des concentrations supérieures à celles de l'amiodarone elle-même.
Cette accumulation tissulaire est à l'origine d'effets persistant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement.
L'amiodarone et son métabolite franchissent la barrière placentaire et leurs concentrations dans le sang du cordon atteignent 10 à 50 % des concentrations sanguines maternelles.
L'amiodarone et son métabolite passent dans le lait, où ils demeureraient détectables plusieurs semaines après l'arrêt du traitement, exposant l'enfant à un risque d'hypothyroïdie (Plomb et al., 1992 ; Rapport de l'American Academy of Pediatrics, 2001 ; Latini et al., 1984 ; Mason, 1987 ; Gill et al, 1992).

> Métabolisme
L'amiodarone est largement métabolisée, principalement au niveau hépatique et, en partie, au niveau intestinal. Le principal métabolite est la déséthylamiodarone, qui possède une activité antiarythmique comparable à celle de l'amiodarone. Ce métabolite est présent au niveau plasmatique à des concentrations voisines de celles de l'amiodarone. Le métabolisme de l'amiodarone impliquerait principalement le CYP 3A4 (Latini et al., 1984 ; Mason, 1987 ; Gill et al, 1992).

> Demi-vie
L'amiodarone se caractérise, après une administration prolongée, par une demi-vie d'élimination terminale particulièrement longue, avec une moyenne de l'ordre de 50 jours et une importante variabilité interindividuelle (20 à 100 jours). La demi-vie de son métabolite est voisine de 60 jours (Latini et al, 1984 ; Mason, 1987 ; Gill et al, 1992).

> Elimination
L'amiodarone ne subit que peu ou pas d'élimination rénale. Elle est éliminée dans les fécès principalement sous forme métabolisée. L'amiodarone n'est pas dialysable (Latini, 1982 ; Mason, 1987 ; Gill et al, 1992).

Le point du spécialiste.

Il convient de retenir que l'amiodarone est une molécule qui s'accumule dans la plupart des tissus de l'organisme, particulièrement dans le tissu adipeux. Elle n'est éliminée qu'après plusieurs semaines ou mois, d'où la persistance d'une activité rémanente pendant 10 jours à plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

Pr M. Plotkine

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET ALIMENTAIRES   [sommaire]
> Interactions médicamenteuses
L'amiodarone est à l'origine d'interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques qui, compte tenu de sa très lente cinétique d'élimination, peuvent persister plusieurs semaines après l'arrêt du traitement (Marcus, 1983 ; Mason, 1987 ; Gill et al., 1992).
- L'amiodarone peut augmenter la concentration plasmatique de digoxine de 70 à 100 %, de manière progressive, sur plusieurs semaines voire plusieurs mois. Cette interaction fait intervenir différents mécanismes, dont la diminution de l'élimination de la digoxine (Fenster et al., 1985) et l'augmentation de sa biodisponibilité (Santostasi et al., 1987). Elle pourrait être plus marquée chez l'enfant que chez l'adulte. En cas d'association, une réduction de 50 % des doses de digoxine est préconisée. De plus, ces deux substances ayant des effets bradycardisants, la surveillance de la digoxinémie doit être accompagnée d'une surveillance clinique et électrocardiographique.
Interactions liées à l'inhibition des cytochromes P450 par l'amiodarone :
- L'amiodarone augmente l'effet anticoagulant des antivitamines K par inhibition de leur métabolisme (Richard et al., 1985 ; Heimark et al., 1992). L'association de l'amiodarone avec la warfarine ou l'acénocoumarol expose à un risque hémorragique (Hamer et al., 1982 ; Arboix et al., 1984) et nécessite une réduction de 50 à 60 % de la posologie de l'anticoagulant sous surveillance prolongée de l'INR.
- L'amiodarone, en augmentant la concentration plasmatique de la ciclosporine notamment par inhibition de son métabolisme (Nicolau et al., 1992 ; Chitwood et al., 1993), induit un risque de toxicité rénale. La surveillance de la fonction rénale et de la concentration de la ciclosporine sera réalisée, y compris plusieurs mois après l'arrêt de l'amiodarone.
- L'amiodarone, en entraînant une élévation de la concentration plasmatique de la simvastatine, augmente le risque de rhabdomyolyse (Roten et al., 2004). Il est préconisé de ne pas dépasser une posologie de 20 mg par jour de simvastatine et d'effectuer une surveillance clinique ou de recourir à une statine non significativement métabolisée par le cytochrome P450.
- L'amiodarone, en augmentant d'un facteur 2 à 3 la concentration plasmatique de phénytoïne (McGovern et al., 1984) par réduction de son métabolisme hépatique (Nolan, 1990), peut être à l'origine de manifestations de surdosage, notamment neurologiques. Une surveillance clinique et le dosage de la phénytoïne sont préconisés (AHFS Drug Information, 2005). Inversement, la phénytoïne pourrait induire le métabolisme hépatique de l'amiodarone avec une éventuelle réduction d'efficacité liée à cette diminution de concentration (Nolan, 1990, Marcus et al, 1990).
Interactions liées à l'induction ou à l'inhibition des cytochromes P450 intervenant dans le métabolisme de l'amiodarone :
L'amiodarone étant également métabolisée par certains cytochromes P450, et notamment le CYP3A4, les inhibiteurs ou les inducteurs de cette isoenzyme peuvent être à l'origine d'une modification de sa concentration plasmatique. Une augmentation significative de la concentration d'amiodarone a été rapportée, entre autres, pour les inhibiteurs de protéase (Lohman et al., 1999), exposant aux effets indésirables dose-dépendants de l'amiodarone. A l'inverse, certains inducteurs enzymatiques (tels que certains antiépileptiques, la rifampicine, le millepertuis) pourraient réduire la concentration plasmatique de l'amiodarone (Zarembski et al., 1999 ; AHFS Drug Information, 2005). Des ajustements de dosage de l'amiodarone doivent être effectués, associés à une surveillance clinique prolongée du fait de la demi-vie de l'amiodarone et du lent développement de ces mécanismes d'interaction.
Interactions pharmacodynamiques :
- L'association de l'amiodarone à des antiarythmiques expose à des troubles du rythme et ne sera instaurée qu'en cas d'échec des monothérapies et sous surveillance stricte. Une augmentation importante de l'intervalle QT peut être observée et est parfois à l'origine de torsades de pointes. L'amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de divers antiarythmiques dont la quinidine, la procaïnamide, la flécaïnide (Saal et al., 1984 ; Shea et al., 1986). Une réduction de 50 % de la posologie de l'antiarythmique est préconisée lors de son introduction chez un patient prétraité par l'amiodarone. Par ailleurs, l'association à toute autre substance susceptible de donner des torsades de pointes nécessite une surveillance clinique et électrocardiographique. Ce risque existe également lors de l'association de l'amiodarone à des médicaments hypokaliémiants.
- Associée aux bêtabloquants ou aux inhibiteurs calciques, l'amiodarone peut être à l'origine de troubles du rythme cardiaque : bradycardie, pause sinusale ou bloc auriculoventriculaire par addition de leur activité. Ce risque nécessite une surveillance clinique.

> Interactions alimentaires
La prise d'aliments accélère et augmente l'absorption de l'amiodarone.
Par ailleurs, une inhibition majeure du métabolisme de l'amiodarone associée à une augmentation significative de sa concentration plasmatique ont été rapportées en cas de prise concomitante avec du jus de pamplemousse (Libersa et al., 2000).

PERTURBATION DES EXAMENS DE LABORATOIRE   [sommaire]
Tests thyroïdiens
Les résultats du test de fixation de l'iode radioactif et du PBI (Protein Binding Iodine) sont perturbés par l'amiodarone. Par contre, l'amiodarone n'interfère pas avec les dosage de T3, T4 et TSH.

UTILISATION THERAPEUTIQUE   [sommaire]
> Utilisations thérapeutiques établies
L'amiodarone est un antiarythmique majeur, utilisé dans le traitement et la prévention des arythmies supraventriculaires et ventriculaires (Naccarelli et al., 2000 ; Khan, 2003).
Tachycardie supraventriculaire
L'amiodarone est l'un des principaux médicaments antiarythmiques utilisés dans la fibrillation auriculaire et le flutter auriculaire, y compris en cas de maladie coronarienne ou d'altération de la fonction du ventricule gauche (Naccarelli et al., 2000). Son efficacité a été démontrée (réduction du trouble du rythme dans 50 à 75 % des cas). Cet effet préventif serait aussi observé après chirurgie cardiaque.
L'amiodarone est également utilisée en cas de tachycardie supraventriculaire paroxystique due à un faisceau de conduction accessoire (syndrome de Wolff-Parkinson-White). Elle est également indiquée en cas de tachycardie jonctionnelle, après avoir éliminé une cause médicamenteuse.
Arythmie ventriculaire sévère
L'amiodarone est utilisée dans le traitement et la prévention primaire et secondaire des arythmies ventriculaires sévères, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire (Naccarelli et al., 2000). Son efficacité a été démontrée (réduction de la tachycardie ventriculaire dans 50 à 75 % des cas). En traitement préventif, l'amiodarone permet, en complément du défibrillateur automatique implantable, de réduire l'incidence des récidives et des morts subites qui en résultent.
Arrêt cardiaque
L'amiodarone est indiquée dans la "Réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes" (Rappe Afssaps, 2006).

> Autres utilisations thérapeutiques publiées
Angor
Du fait de ses propriétés coronarodilatatrices, l'amiodarone a été utilisée dans l'angor (Meyer et Amann, 1993). Cependant, du fait de la fréquence des effets indésirables de l'amiodarone au regard de la bonne tolérance et de l'efficacité d'autres antiangoreux, cette utilisation thérapeutique n'est plus retenue. Hors AMM en France.
Infarctus du myocarde
L'amiodarone a été utilisée en cas d'arythmie ventriculaire asymptomatique après un infarctus du myocarde. Cependant, le bénéfice clinique en terme de survie est controversé (Naccarelli et al., 2000). Hors AMM en France.
Troubles du rythme de l'enfant
L'amiodarone a été utilisée chez l'enfant dans le traitement des arythmies supraventriculaires et ventriculaires. Cependant, les données restent actuellement limitées (McKee, 2003). Hors AMM en France.
Arythmies foetales
L'amiodarone a été utilisée de façon ponctuelle, chez la femme enceinte, dans certains cas exceptionnels d'arythmies foetales (Strasburger et al., 2004). Hors AMM en France.

MODALITES D'ADMINISTRATION   [sommaire]
Adulte
Voie orale :
Une dose de charge de 600 mg par jour pendant 8 à 10 jours. La posologie est ensuite réduite jusqu'à la dose minimale efficace qui est habituellement située entre 100 et 400 mg par jour.
Voie intraveineuse :
Il s'agit d'un usage réservé aux situations d'urgence ou, exceptionnellement, lorsque la voie orale n'est pas utilisable. Cette utilisation est réservée aux équipes spécialisées et sous surveillance électrocardiographique permanente.
Sujet âgé de plus de 65 ans
Pas de réduction posologique.
Insuffisance hépatique
Pas de réduction posologique recommandée. Néanmoins, le rôle majeur du foie dans le métabolisme et l'élimination de l'amiodarone suggère d'être particulièrement attentif à utiliser la dose minimale efficace.
Insuffisance rénale
Pas de réduction posologique en raison de l'absence d'élimination rénale significative de l'amiodarone.

CONTRE-INDICATIONS   [sommaire]
> Contre-indications absolues
Bradycardie auriculaire et trouble de la conduction auriculaire
Bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire et dysfonction sinusale non appareillés.
Troubles de la conduction ventriculaire
Non appareillés
Hypersensibilité à l'amiodarone
Hyperthyroïdie
Du fait du risque d'aggravation par l'amiodarone.
Grossesse
L'administration d'amiodarone est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres, en raison du risque d'hypothyroïdie du foetus.
Allaitement
En raison du risque d'hypothyroïdie de l'enfant.

> Contre-indications relatives
Hypokaliémie
Elle risque de favoriser la survenue d'un trouble du rythme cardiaque et doit être corrigée avant l'administration d'amiodarone.
Maladie chronique du foie et insuffisance hépatique
Il n'existe pas de données. Du fait du rôle prépondérant du foie dans le métabolisme et l'élimination de l'amiodarone et en raison du risque de survenue d'une hépatite pseudoalcoolique, l'indication du traitement par l'amiodarone doit être particulièrement réfléchie.

MODALITES DE SURVEILLANCE   [sommaire]
> Surveillance de base
Avant le début du traitement, le bilan minimal comprend un ECG, un dosage de la kaliémie, des transaminases sériques et de la concentration plasmatique de TSH.
Pendant le traitement, la surveillance est clinique, biologique et électrocardiographique :
- ECG : l'amiodarone allonge le QT (allongement de la phase de repolarisation) avec une onde U éventuelle. Ces signes d'imprégnation cardiaque par l'amiodarone ne doivent pas faire modifier le traitement. En cas de survenue d'un bloc auriculoventriculaire du premier degré, la surveillance ECG doit être renforcée. En cas de survenue d'un bloc auriculoventriculaire du deuxième ou troisième degré, d'un bloc sino-auriculaire ou d'un bloc bifasciculaire, le traitement doit être interrompu.
- TSH plasmatique et transaminases sériques tous les 6 mois, ainsi que plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
- Examen ophtalmologique annuel, surtout pour détecter des signes de névrite optique (dépôts cornéens quasi constants).
- Surveillance respiratoire clinique (toux, dyspnée), en raison du risque de pneumopathie interstitielle ou alvéolaire diffuse.
Du fait de l'existence d'une fréquente photosensibilisation, il est nécessaire d'informer le malade de ne pas s'exposer au soleil sans protection et de façon prolongée.

> Surveillance dans certaines situations
Sujet âgé de plus de 65 ans
Le ralentissement de la fréquence cardiaque peut être plus accentué que chez un sujet plus jeune.
Insuffisance hépatique
Il est recommandé d'utiliser une posologie minimale et d'intensifier la surveillance.
Insuffisance rénale
Aucune modification posologique n'est nécessaire du fait de l'absence d'élimination rénale significative.
Anesthésie générale
Il est indispensable d'informer l'anesthésiste du traitement par l'amiodarone. Il existe en effet un risque de potentialisation des effets bradycardisants et hypotenseurs de nombreux anesthésiques généraux. Quelques cas de détresse respiratoire aiguë ont été observés dans la période postopératoire immédiate chez des sujets traités par amiodarone.

EFFETS INDESIRABLES   [sommaire]
Les effets indésirables sont fréquents, souvent associés à une posologie élevée, et réversibles à l'arrêt du traitement (Hilleman et al., 1998). Du fait de l'élimination très lente du produit, certains effets indésirables peuvent apparaître plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Certains effets indésirables ont été attribués à l'accumulation de lipides complexes dans les lysosomes cellulaires.
- Pneumopathie interstitielle
Il s'agit d'un des effets indésirables les plus fréquents (jusqu'à 10 % des sujets traités) et les plus graves de l'amiodarone (Ben-Noun, 2000). La survenue d'une dyspnée d'effort, d'une toux sèche, d'un fébricule, associés à un amaigrissement et une asthénie, doivent alerter le médecin et conduire à la réalisation d'une radiographie pulmonaire. L'évolution rapide vers la fibrose pulmonaire et une évolution fatale sont possibles. L'arrêt du traitement par l'amiodarone est indispensable, éventuellement associé à une corticothérapie. Les signes cliniques disparaissent en quelques semaines, mais la récupération fonctionnelle complète et la disparition des anomalies radiologiques nécessitent plusieurs mois.
- Dysthyroïdie
Le traitement par l'amiodarone réduit la conversion périphérique de la thyroxine (T4) en tri-iodothyronine (T3) et augmente la formation de reverse-T3 (Loh, 2000). La concentration plasmatique de T4 est donc augmentée, alors que celle de T3 est diminuée (Basaria et Cooper, 2005). La concentration plasmatique de TSH peut augmenter modérément au début du traitement, mais se normalise spontanément en moins de 3 mois. Ces modifications ne s'accompagnent d'aucune manifestation clinique (le malade restant euthyroïdien) et leur constatation ne doit donc entraîner aucune modification du traitement (Loh, 2000; Basaria et Cooper, 2005). Par contre, l'amiodarone entraîne parfois des dysthyroïdies responsables de manifestations cliniques (Loh, 2000; Basaria et Cooper, 2005) :
Hypothyroïdie : fréquente (20 % des cas dans certaines séries), suspectée devant des signes cliniques évocateurs (prise de poids, ralentissement psychomoteur, etc.), confirmée par l'augmentation de la concentration plasmatique de la TSH. Le retour à l'euthyroïdie se fait en 1 à 3 mois après l'arrêt du traitement. Cependant, lorsque le traitement par l'amiodarone est efficace, sa poursuite est possible en association avec le traitement par la L-thyroxine.
Hyperthyroïdie : moins fréquente que l'hypothyroïdie (10 % des cas dans certaines séries), suspectée devant des signes cliniques évocateurs (amaigrissement, anxiété, tremblement, etc.) et confirmée par l'effondrement de la concentration plasmatique de la TSH. Des cas ont été décrits plusieurs mois après l'arrêt du traitement. L'arrêt immédiat du traitement est indispensable dans tous les cas. L'amélioration clinique survient en 3 à 4 semaines, le retour à l'euthyroïdie biologique nécessite plusieurs mois. En cas de thyrotoxicose (forme sévère de l'hyperthyroïdie), les antithyroïdiens de synthèse ne sont pas toujours efficaces. Un traitement par perchlorate de potassium ou une corticothérapie (1 mg/kg/j de prednisone pendant 3 mois) peut être nécessaire.
- Toxicité hépatique
Une augmentation modérée des transaminases sériques (généralement inférieure à 3 fois la normale) est fréquente (15 à 20 % des sujets traités), généralement asymptomatique et transitoire. La régression des anomalies, souvent spontanée malgré la poursuite du traitement, est habituelle après son arrêt. La persistance d'anomalies peut nécessiter un avis spécialisé.
Dans certains cas, une évolution vers la fibrose et la cirrhose a été rapportée. Dans les cas où une biopsie hépatique a été effectuée, les lésions étaient proches de celles dues à une consommation excessive d'alcool (hépatite pseudoalcoolique) et associées à une accumulation de phospholipides dans les lysosomes des hépatocytes.
Beaucoup plus rarement, des cas d'hépatite aiguë avec ou sans ictère ont été décrits après administration intraveineuse. Leur évolution a parfois été fatale. La reponsabilité de l'excipient a été suspectée (Bravo et al., 2005).
- Photosensibilisation
Il s'agit d'un effet fréquent de l'amiodarone, rapporté chez environ 10 % des sujets traités (Hilleman et al., 1998). L'exposition solaire peut entraîner des lésions de gravité variée (simple érythème, parfois brûlures cutanées sévères). Il est recommandé de pas s'exposer au soleil (ou aux rayons ultra-violets) sans protection efficace. Quelques cas d'érythème ont également été décrits après radiothérapie.
- Pigmentation cutanée
Des cas de pigmentation cutanée de couleur gris violacé (ardoisée), prédominant sur les zones découvertes, ont été rapportés (Hilleman et al., 1998). Ils surviennent habituellement en cas de prise d'une forte posologie pendant une durée prolongée. La pigmentation est réversible en 1 à 2 ans après l'arrêt du traitement.
- Dépôts cornéens
Il s'agit de dépôts brun-jaunâtre localisés dans l'aire sous pupillaire (Hollander et Aldare, 2004). Ils sont quasi constants chez l'adulte, mais sont habituellement asymptomatiques. Leur constatation lors d'un examen ophtalmologique ne nécessite donc pas de modification du traitement par l'amiodarone. Ces dépôts sont complètement réversibles après l'arrêt du traitement. Exceptionnellement, ils peuvent s'accompagner d'une sensation de brouillard visuel ou d'un halo coloré en cas de lumière vive.
- Névrite optique
Quelques cas révélés par un flou visuel et une perte d'acuité visuelle avec oedème papillaire au fond d'oeil ont été rapportés, parfois associés à une hypertension intracranienne bénigne (Johnson et al., 2004).
- Neuropathie périphérique
La neuropathie peut être sensitive, motrice ou mixte. Elle survient habituellement après plusieurs années de traitement, parfois quelques mois. Elle est réversible en plusieurs mois après l'arrêt du traitement, mais la récupération est très lente et parfois incomplète (Pellissier et al.,1984 ; Hilleman et al., 1998).
- Troubles du rythme cardiaque
Il peut s'agir d'une bradycardie, habituellement modérée et dose-dépendante. Des cas de bradycardie sévère, d'arrêt sinusal, de bloc sino-auriculaire ou auriculoventriculaire ont été rapportés. La survenue de torsades de pointes a été rapportée, mais paraît en fait plus rare qu'avec les autres antiarythmiques (Hohnloser et al., 1994 ; Hilleman et al., 1998).
- Hypotension artérielle
Elle a été décrite surtout en cas d'administration d'amiodarone par voie intraveineuse (Somberg et al., 2005).
- Troubles digestifs
La survenue de nausées et de vomissements est fréquente au début du traitement, lors de l'administration de la dose de charge. Ces effets sont généralement modérés et transitoires et ne nécessitent que rarement une modification ou un arrêt du traitement.
D'autres effets indésirables ont été rarement rapportés :
- Epididymite et douleurs scrotales (Gabal-Shehab et Monga, 1999).
- Tremblement, ataxie cérébelleuse (Krauser et al., 2005).
- Trouble du sommeil et cauchemars (Hilleman et al., 1998).
- Vascularite cutanée, éruptions cutanée, dont d'exceptionnelles toxidermies bulleuses (Dootson et Byatt, 1994).
- Alopécie (Ahmad, 1995).
- Thrombopénie (Weinberger et al., 1987), anémie (Lossos et Matzner, 1992).
- Bronchospasme (quelques cas chez des sujets asthmatiques) (Yavuzgil et al., 2005).
- Détresse respiratoire aiguë (quelques cas postopératoires) (Hilleman et al., 1998 ; Skroubis et al., 2005).

Information patient

Les effets indésirables de l'amiodarone sont fréquents et potentiellement sévères. En particulier, il est nécessaire de consulter rapidement en cas de survenue de toux et d'essoufflement (risque de pneumopathie interstitielle) ou bien en cas d'amaigrissement inexpliqué (hyperthyroïdie). L'exposition au soleil (ou au rayons ultra-violets) sans protection est contre-indiquée, y compris plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Du fait du risque d'interaction, il est recommandé d'éviter de boire d'importantes quantités de jus de pamplemousse.

Pr JC. Trinchet

INTOXICATION AIGUE ET SURDOSAGE   [sommaire]
> Symptômes
Les symptômes peuvent apparaître jusqu'à 2 jours après l'ingestion. Ils ont été décrits pour des doses comprises entre 2,6 et 15 grammes.
La symptomatologie de l'intoxication aiguë est peu sévère. Elle ne correspond pas aux effets indésirables observés lors d'un traitement au long cours (pas de toxicité pulmonaire, thyroïdienne ou oculaire). Dans de rares cas, une atteinte hépatique a été rapportée, le plus souvent à la suite de l'administration intraveineuse d'une dose de charge.
Les signes cardiaques sont habituellement limités à une bradycardie sinusale et un allongement de l'intervalle QT. Un flutter auriculaire et une tachycardie ventriculaire spontanément résolutifs, ainsi qu'une hypotension artérielle ont été occasionnellement décrits, mais le retentissement hémodynamique est habituellement non significatif. La présence d'un bloc sino-auriculaire, d'un bloc auriculoventriculaire ou encore de torsades de pointes est possible, mais doit faire rechercher de principe la présence d'un autre cardiotoxique.
Aucune séquelle ni aucun cas mortel n'ont été rapportés.

> Conduite à tenir
- Le traitement est symptomatique : prise en charge de la bradycardie, de l'hypotension artérielle (solutés de remplissage, amines vasopressives), des torsades de pointes (contrôle de la calcémie, accélération de la fréquence cardiaque), rééquilibrage hydroélectrolytique. Un monitoring cardiaque est nécessaire pendant 2 à 3 jours.
- Un traitement épurateur digestif par administration d'une dose unique de charbon activé peut être entrepris, sans que l'efficacité clinique ait été démontrée. L'amiodarone et ses métabolites ne sont pas dialysables.
- Il n'existe pas d'antidote.

GROSSESSE   [sommaire]
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier n'a été signalé à ce jour avec l'amiodarone.
Après 14 semaines d'aménorrhée, période à laquelle la thyroïde foetale commence à fixer l'iode, la surcharge iodée induite par l'amiodarone peut entraîner une hypothyroïdie foetale biologique ou clinique (goitre) (Bartalena et al., 2001).
En raison du risque d'hypothyroïdie foetale, de retard de croissance et de prématurité (De Wolf et al., 1988 ; Widerhorn, 1991 ; Plomp, 1992 ; De Catte, 1994 ; Gowda, 2003), l'utilisation de l'amiodarone est donc contre-indiquée à partir du deuxième trimestre de la grossesse.
Cependant, elle est quelques fois utilisée, en deuxième intention, pour traiter in utero certaines tachycardies foetales résistantes aux autres antiarythmiques (Jouannic 2003 ; Strasburger 2004).

ALLAITEMENT   [sommaire]
Du fait du passage de l'amiodarone et de son métabolite principal dans le lait, il existe un risque d'hypothyroïdie de l'enfant. L'allaitement est donc contre-indiqué en cas d'administration d'amiodarone.

PHARMACODEPENDANCE   [sommaire]
Non.

BIBLIOGRAPHIE   [sommaire]

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SPECIALITES CONTENANT CE PRINCIPE ACTIF   [sommaire]
Source VIDAL : avril 2006

> Spécialités contenant ce principe actif en constituant unique
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DEFINITION   [sommaire]

Utilisations thérapeutiques établies :  Le caractère établi reflète l'état de la littérature scientifique et l'opinion des auteurs. Il peut donc sortir du cadre de l'AMM (autorisation de mise sur le marché) en France ou ailleurs.

Contre-indications relatives (à évaluer en fonction de la balance bénéfice/risque) :  Les contre-indications relatives regroupent les situations dans lesquelles la prescription est possible sous réserve de respecter éventuellement des règles de surveillance et/ou d'adaptation posologique.

Ces informations, si elles sont accessibles au public, sont destinées aux professionnels de santé.
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Comité éditorial de la lettre "En substance"