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CLASSE(S) CHIMIQUE(S)
[sommaire]
Imidazopyridine
CLASSE(S) PHARMACOLOGIQUE(S)
[sommaire]
Hypnotique
MECANISME D'ACTION
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Le zolpidem est un hypnotique de structure chimique non
benzodiazépinique, mais qui, comme les benzodiazépines, est un
agoniste allostérique du récepteur GABA-A présent sur la
membrane de certains neurones. L'activation de ce récepteur par le GABA
au niveau central est à l'origine de l'ouverture d'un canal chlore,
entraînant l'entrée d'ions chlore et l'hyperpolarisation de la
membrane des neurones, réduisant ainsi leur excitabilité. La
fixation du zolpidem augmente la fréquence d'ouverture du canal chlore
induite par la fixation du GABA et potentialise ses effets inhibiteurs.
Le zolpidem se distinguerait toutefois des benzodiazépines par
une plus faible activité anxiolytique, myorelaxante et
anticonvulsivante. Ce profil pharmacologique particulier est attribué
à une affinité préférentielle de la molécule
pour les récepteurs GABA-A comportant la sous-unité alpha-1 qui
joue un rôle important dans l'activité hypnotique (Holm et
Goa, 2000 ; Sanger, 2004 ; Drover, 2004).
PHARMACOCINETIQUE
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> Absorption
Le zolpidem est rapidement absorbé par le tractus
gastro-intestinal. Il est l'objet d'un effet de premier passage
hépatique peu marqué et sa biodisponibilité par voie orale
est voisine de 70 %. La prise d'aliments ne modifie pas son absorption.
Un pic plasmatique voisin de 120 µg/ml est atteint environ une
heure après une prise de 10 mg. La cinétique du zolpidem est
linéaire dans la gamme de doses 5 à 20 mg. Chez le sujet
âgé, le pic plasmatique et la biodisponibilité sont
fortement accrus et justifient une réduction de posologie
(Olubodun et al., 2003). Le pic plasmatique est également
augmenté, par réduction de l'effet de premier passage, chez
l'insuffisant hépatique.
> Distribution
Le zolpidem est lié à 92 % aux protéines
plasmatiques avec une affinité voisine pour l'albumine et l'alpha-1
glycoprotéine acide.
Chez l'insuffisant rénal, la fraction libre atteint 10 à
15 %. Elle est également augmentée chez le cirrhotique.
De faibles quantités ne représentant que 0,004 %
à 0,019 % de la quantité ingérée passent dans le
lait. Trois heures après la prise, le rapport des concentrations
lait/plasma est de 0,13 (Pons et al., 1989).
> Métabolisme
Le zolpidem est largement métabolisé par oxydation et
hydroxylation en métabolites inactifs (Salva et Costa, 1995
; Holm et Goa, 2000) sous l'effet des différents
cytochromes (CYP) dont le CYP 3A4 (60 %), le CYP 2C9 (22 %) et le CYP 1A2 (12
%).
Le zolpidem n'est pas auto-inducteur.
> Demi-vie
La demi-vie est comprise entre 2 et 3 heures. Elle n'est pas
modifiée en cas de traitement prolongé mais elle est fortement
allongée en cas d'insuffisance hépatique. Elle est
également allongée, mais d'une manière moins
marquée, chez l'insuffisant rénal.
> Elimination
Le zolpidem est éliminé sous forme de
métabolites, dont 48 à 67 % de la dose par les urines et 29
à 42 % par les fèces.
Le zolpidem n'est pas dialysable.
| Le point du spécialiste : |
| La cinétique du zolpidem ne pose pas de problème
particulier excepté chez l'insuffisant hépatique chez lequel,
l'élimination étant retardée, la posologie doit être
adaptée (cf. contre-indications relatives). |
| Pr M. Plotkine, Paris V |
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET ALIMENTAIRES
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> Interactions médicamenteuses
Le zolpidem ne pose que peu de problèmes d'interactions
médicamenteuses (Holm et Goa, 2000 ; Hesse et al.
2003).
Il n'a pas été observé d'interaction
pharmacocinétique avec la cimétidine, la ranitidine, l'imipramine
ou le halopéridol. La chlorpromazine, l'imipramine et tout
dépresseur du système nerveux central augmentent
l'activité sédative du zolpidem par interaction
pharmacodynamique.
Le kétoconazole et l'itraconazole augmentent l'aire sous la
courbe de concentrations plasmatiques du zolpidem. En revanche, le
kétoconazole, mais non l'itraconazole, augmente la demi-vie du zolpidem
et ses effets sédatifs.
Le fluconazole ne modifierait pas la cinétique du zolpidem.
Le zolpidem ne modifierait pas la cinétique de la digoxine et
n'affecterait pas l'activité de la warfarine.
Il n'existerait pas non plus d'interactions cliniquement
significatives avec la fluoxétine, la sertraline ou le ritonavir.
Éviter la prise de médicaments (sirops notamment)
contenant de l'alcool.
> Interactions alimentaires
L'alcool potentialisant l'activité sédative du zolpidem,
il convient d'éviter la prise de boissons alcoolisées.
Aucune autre interaction alimentaire n'a été
rapportée.
PERTURBATION DES EXAMENS DE LABORATOIRE
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Aucune interférence n'a été rapportée.
UTILISATION THERAPEUTIQUE
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> Indications établies
Insomnie occasionnelle ou insomnie transitoire (Lee,
2004).
L'insomnie chronique, quant à elle, nécessite une
prise en charge médicale et/ou psychologique adaptée,
centrée sur l'identification de la cause de l'insomnie. Son traitement
ne doit pas être fondé exclusivement sur l'administration de
zolpidem ou d'autres hypnotiques.
MODALITES D'ADMINISTRATION
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Insomnie occasionnelle ou transitoire :
Le médicament doit être pris dans les 10 minutes qui
précédent le coucher. Les effets indésirables surviennent
habituellement dans l'heure suivant la prise du zolpidem et ne sont donc
observés que si le sujet ne se couche pas et ne s'endort pas rapidement.
L'administration peut se faire à la demande ou de façon
continue pendant une durée totale brève, de quelques jours
à 4 semaines maximum. Dans ce cas, l'arrêt du traitement ne
nécessite pas de réduction progressive de la posologie
(Holm et Goa, 2000).
Adulte de moins de 65 ans.
10 mg par jour en une prise le soir immédiatement avant le
coucher.
Sujet âgé de plus de 65 ans.
5 mg par jour en une prise le soir immédiatement avant le
coucher.
Insomnie chronique (hors AMM en France)
La prolongation du traitement au-delà de 4 semaines expose
à l'apparition d'une tolérance (nécessité
d'augmenter la posologie pour obtenir un effet identique) et d'une
dépendance au zolpidem (cf. Pharmacodépendance).
La posologie utilisée est identique à celle de
l'insomnie occasionnelle ou transitoire.
Lorsqu'une utilisation prolongée est nécessaire, une
administration discontinue ou "à la demande" est recommandée, par
exemple en fixant un nombre maximum hebdomadaire de prises du zolpidem
(Hajak et Geisler, 2004). Cette pratique semble avoir une
efficacité sur l'insomnie comparable à celle de l'administration
continue, mais réduirait notablement les risques de toxicomanie et de
dépendance.
En cas de traitement prolongé continu, l'arrêt du
traitement peut entraîner un syndrome de sevrage, notamment un rebond de
l'insomnie. Une réduction très progressive de la posologie est
donc recommandée (cf. Pharmacodépendance).
CONTRE-INDICATIONS
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> Contre-indications absolues
Hypersensibilité au zolpidem.
Insuffisance respiratoire chronique
sévère.
En cas d'insuffisance respiratoire sévère (hypercapnie
diurne), l'usage du zolpidem est déconseillé du fait du risque de
dépression respiratoire (par analogie avec les benzodiazépines,
George, 2000).
Syndrome d'apnée du sommeil.
En l'absence d'informations suffisantes, l'usage du zolpidem est
déconseillé du fait du risque d'aggravation des symptômes
(George, 2000).
Conducteur de véhicules et de machines.
L'altération de la vigilance dans les heures suivant la prise
de zolpidem expose à des accidents (par analogie avec les
benzodiazépines) et est incompatible avec la conduite de
véhicules et de machines.
Myasthénie.
Risque potentiel d'aggravation des symptômes de la
myasthénie.
> Contre-indications relatives
Insuffisance respiratoire chronique légère
à modérée.
En cas d'insuffisance respiratoire légère ou
modérée, l'utilisation du zolpidem paraît possible, sous
réserve d'une surveillance clinique rapprochée (George,
2000).
Cirrhose et insuffisance hépatique.
En cas de cirrhose, l'usage de médicaments sédatifs
est fortement déconseillé en raison du risque
d'encéphalopathie hépatique.
En cas de cirrhose compensée sans insuffisance
hépatique notable, si un traitement ponctuel est jugé
indispensable, il est recommandé de diminuer la posologie de
moitié.
Enfant.
En l'absence d'étude spécifique, l'utilisation du
zolpidem est déconseillée chez l'enfant.
MODALITES DE SURVEILLANCE
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> Surveillance de base
Pas de surveillance spécifique.
> Surveillance dans certaines situations
Sujet de plus de 65 ans.
La clairance du zolpidem est diminuée, notamment à
partir de 70 ans. De ce fait, il existe une augmentation du risque d'effets
indésirables, notamment de somnolence et de confusion pouvant
entraîner des chutes et des blessures.
Il est recommandé de réduire la posologie de
moitié (cf. Posologie).
Cirrhose et insuffisance hépatique.
L'administration est déconseillée. Cependant, en cas
d'administration de zolpidem chez un malade atteint de cirrhose
compensée sans insuffisance hépatique significative, outre la
réduction posologique, il faut évoquer la responsabilité
du médicament (au même titre qu'une infection ou une
hémorragie digestive) en cas de survenue d'une encéphalopathie
hépatique.
Insuffisance rénale.
Bien que la clairance du zolpidem soit légèrement
réduite, aucune adaptation posologique n'est recommandée,
même en cas d'insuffisance rénale sévère.
EFFETS INDESIRABLES
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Aucun effet sévère ou menaçant la vie n'a
été rapporté avec certitude. Les effets
indésirables décrits sont proches de ceux observés avec
les benzodiazépines, mais paraissent moins fréquents et moins
intenses sous zolpidem qu'avec ces médicaments (Terzano et al.,
2003). Ils surviennent habituellement dans l'heure suivant la prise du
zolpidem et ne sont donc observés que si le sujet ne se couche pas et ne
s'endort pas rapidement. Les effets indésirables le plus souvent
rapportés sont les suivants :
| Informer le patient |
| En cas d'insomnie chronique, il faut recommander un traitement
discontinu et informer le patient de la nécessité d'une prise en
charge médicale ne se limitant pas à l'administration d'un
médicament sédatif. Lorsque le sujet ne se couche pas immédiatement après l'ingestion du médicament, l'effet sédatif peut être responsable d'accidents ou de chutes, surtout chez les sujets âgés. En dehors de cet effet sédatif, le risque d'effets secondaires sévères et d'interactions médicamenteuses ou alimentaires significatives est très faible. En cas d'arrêt du traitement, avertir le patient qu'il est possible que son sommeil soit altéré la nuit suivant l'arrêt. Il doit persister pour éviter de devenir dépendant de ce médicament. |
| Pr J.-C. Trinchet, Paris XIII |
INTOXICATION AIGUE ET SURDOSAGE
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Les intoxications au zolpidem sont le plus souvent volontaires chez
l'adulte.
> Symptômes
Surdosage
Le surdosage en zolpidem se manifeste par une accentuation de ses
propriétés hypnotiques (somnolence, endormissement).
Intoxication
Les symptômes les plus fréquemment observés au
cours d'une intoxication au zolpidem sont une somnolence et une confusion
mentale, parfois associées à des vomissements ou à une
agitation. Les troubles de la conscience observés sont
généralement peu importants, isolés et rapidement
réversibles (Garnier et al., 1994).
Une mono-intoxication au zolpidem, pour des doses allant
jusqu'à 400 mg, est généralement bénigne et ne
nécessite pas de mesure spécifique.
Comme dans tout surdosage aux psychotropes,
l'éventualité d'une poly-intoxication doit toujours être
envisagée car elle peut aggraver le pronostic. Une symptomatologie plus
sévère (hypotension artérielle, dépression
respiratoire, voire coma profond d'évolution parfois fatale) peut
être observée lors d'intoxications au zolpidem associé
à d'autres traitements dépresseurs du système nerveux
central ou à l'alcool.
D'autres circonstances peuvent être responsables d'une
symptomatologie plus marquée : ingestion d'une dose massive, pathologies
associées (insuffisance rénale chronique, insuffisance
hépatique, et surtout insuffisance respiratoire).
Il n'existe pas de technique simple de mise en évidence du
zolpidem dans les milieux biologiques. Il n'existe pas de corrélation
entre les concentrations sanguines et la clinique : la demande d'un dosage par
méthode chromatographique n'a donc que peu d'intérêt (en
dehors d'une étude cinétique) et n'a aucune incidence sur le
traitement.
> Conduite à tenir
L'hospitalisation s'impose en cas d'intoxication. Une surveillance
continue simple suffit dans la majorité des cas. Du charbon
activé, 50 g en dose unique par voie orale, peut être
administré si l'admission est précoce. Le lavage gastrique n'a
pas d'intérêt démontré. Le flumazénil
antagonise les effets du zolpidem mais n'est utilisé que dans les cas
d'intoxication massive très symptomatique et/ou chez le sujet
âgé.
| L'avis du toxicologue |
| Intoxication "banale", mais à ne pas banaliser. Sans conséquences habituelles, cette intoxication peut être grave en cas d'association à d'autres médicaments ou produits dépresseurs du système nerveux central. Attention, le zolpidem ne peut pas être mis en évidence dans le sang ou les urines par les méthodes immunochimiques utilisées en routine pour la recherche des benzodiazépines. Seules des méthodes chromatographiques permettent sa mise en évidence. |
| Pr V. Danel, Grenoble |
GROSSESSE
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Le zolpidem n'est pas tératogène chez l'animal (rat,
lapin).
En cas d'utilisation régulière du zolpidem pendant les
dernières semaines de la grossesse, il existe un risque possible (par
analogie avec les benzodiazépines) d'hypotonie et de détresse
respiratoire du nouveau-né lors de l'accouchement, ainsi que de survenue
d'un syndrome de sevrage de l'enfant dans les jours qui suivent la
naissance.
ALLAITEMENT
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Du fait d'un passage très faible mais significatif dans le lait
maternel, il existe un risque théorique de sédation de l'enfant
(par analogie avec les benzodiazépines). En l'absence d'étude
spécifique, l'usage du zolpidem est déconseillé pendant
l'allaitement (information du fabricant).
PHARMACODEPENDANCE
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La survenue d'une pharmacodépendance n'a pas été
rapportée lorsque le zolpidem est utilisé à dose
thérapeutique et pendant des périodes brèves,
inférieures à quelques semaines.
Néanmoins, ce risque existe en cas d'usage à forte
posologie et/ou en cas d'administration prolongée. Des cas de
toxicomanie au zolpidem ont été rapportés (Hajak et al.,
2003). La pharmacodépendance au zolpidem serait proche de celle
décrite avec les benzodiazépines. Elle serait favorisée
par l'existence d'une toxicomanie ou d'une consommation excessive d'alcool. En
cas d'arrêt brutal du zolpidem, il existe un risque de survenue de
manifestations de sevrage : insomnie, anxiété,
irritabilité, myalgies ; dans les cas graves : confusion mentale,
dépersonnalisation, hallucinations et crises convulsives.
BIBLIOGRAPHIE [sommaire]
SPECIALITES CONTENANT CE PRINCIPE ACTIF
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Source VIDAL : décembre 2004
> Spécialités contenant ce principe actif en constituant unique
STILNOX 10 mg, comprimé pelliculé
sécable, boîtes de 7, 14 et 150
ZOLPIDEM ARROW 10 mg, comprimé pelliculé
sécable, boîte de 14
ZOLPIDEM BIOGARAN 10 mg, comprimé pelliculé
sécable, boîte de 14
ZOLPIDEM EG 10 mg, comprimé pelliculé
sécable, boîtes de 7 et 14
ZOLPIDEM G GAM 10 mg, comprimé pelliculé
sécable, boîtes de 7 et 14
ZOLPIDEM GNR 10 mg, comprimé pelliculé
sécable, boîte de 14
ZOLPIDEM IREX 10 mg, comprimé pelliculé
sécable, boîtes de 7, 14 et 100
ZOLPIDEM IVAX 10 mg, comprimé pelliculé
sécable, boîtes de 7 et 14
ZOLPIDEM MERCK 10 mg, comprimé pelliculé
sécable, boîtes de 7 et 14
ZOLPIDEM QUALIMED 10 mg, comprimé pelliculé
sécable, boîtes de 7 et 14
ZOLPIDEM RATIOPHARM 10 mg comprimé pelliculé
sécable, boîte de 14
ZOLPIDEM TEVA 10 mg, comprimé pelliculé
sécable, boîtes de 7 et 14
DEFINITION
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Indications établies/à confirmer :
Le caractère établi ou à confirmer des
indications reflète l'état de la littérature scientifique
et l'opinion des auteurs. Il peut donc sortir du cadre de l'AMM (autorisation
de mise sur le marché) en France ou ailleurs.
Contre-indications relatives (à évaluer en fonction
de la balance bénéfice/risque) :
Les contre-indications relatives regroupent les situations dans
lesquelles la prescription est possible sous réserve de respecter
éventuellement des règles de surveillance et/ou d'adaptation
posologique.
Ces informations, si elles sont accessibles au public, sont destinées aux professionnels de santé.
Si vous êtes un particulier, ne prenez aucune décision concernant
votre santé
sans avoir pris l'avis de votre médecin.
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Comité éditorial
Cette lettre est diffusée par VIDAL
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