CLASSE(S) CHIMIQUE(S)   [sommaire]
Statine

CLASSE(S) PHARMACOLOGIQUE(S)   [sommaire]
Hypolipémiant
Hypocholestérolémiant
Inhibiteur de l'HMG Co-A réductase

MECANISME D'ACTION   [sommaire]
La simvastatine est une prodrogue inactive. L'hydrolyse de son cycle lactonique par des estérases donne naissance à la simvastatine acide, métabolite actif. L'activité hypolipémiante de la simvastatine acide résulte de l'inhibition compétitive de l'HMG Co-A réductase, enzyme de l'étape limitante de la synthèse du cholestérol. Cette enzyme assure la transformation du HMG Co-A en mévalonate, précurseur du cholestérol. Cette inhibition de la synthèse du cholestérol entraîne une baisse de ses concentrations intracellulaires, ce qui active la transcription du gène codant pour le récepteur hépatique des LDL. L'augmentation de la densité de ce récepteur hépatique accroît la fixation et l'élimination par le foie des LDL plasmatiques et provoque une baisse de la concentration plasmatique du LDL-cholestérol (de 25 à 40 % selon les doses et les sujets). Parallèlement s'observent une baisse modérée de la concentration plasmatique du VLDL-cholestérol, une diminution de la formation des LDL à partir des VLDL, une réduction de la concentration plasmatique des triglycérides ainsi qu'une augmentation de la concentration plasmatique du HDL-cholestérol.
En dehors de leurs effets hypolipémiants, les statines possèdent d'autres propriétés, que l'on rassemble fréquemment sous le terme d'effets pléiotropes, dont l'intérêt en clinique reste à établir (Waldman et Kritharides, 2003 ; Miida et al., 2004 ; Liao et Laufs, 2005). Ces effets, souvent indépendants de la baisse du cholestérol, seraient liés à l'inhibition de voies métaboliques faisant intervenir le mévalonate dont la formation est inhibée.

- Une protection vis à vis de la dysfonction endothéliale, marqueur précoce de l'athérosclérose, aurait été mise en évidence. Cet effet serait, au moins en partie, indépendant de la baisse du cholestérol et serait dû à l'augmentation de la production de NO par les cellules endothéliales, corrigeant ainsi les effets délétères des LDL sur la production de NO (Davignon et Ganz, 2004).

- Des activités antioxydantes, anti-inflammatoires, immunomodulatrices et stabilisantes de la plaque athéromateuse participeraient à la réduction du risque cardiovasculaire (Davignon, 2004 ; Haendeler et al., 2004 ; Schönbeck et Libby, 2004).

- Une baisse de la protéine C réactive, marqueur d'inflammation, serait associée à la réduction de la progression de l'athérosclérose (Nissen et al., 2005 ; Ridker et al., 2005). Toutefois, la relation entre l'activité anti-inflammatoire et la baisse du cholestérol reste à préciser (Ehrenstein et al., 2005).

- Les statines pourraient présenter un intérêt à la phase aiguë de l'accident coronarien (Langer et al., 2003 ; Fang et al., 2005).

- L'activité immunomodulatrice des statines contribuerait à réduire le taux de rejet à la suite d'une greffe d'organe, notamment une greffe cardiaque (Davignon, 2004 ; Mach, 2004).

- Les statines pourraient également prévenir l'hypertrophie cardiaque, notamment en cas d'hypertension artérielle (Nakagami et al., 2003).

- Des études épidémiologiques ont suggéré une réduction des accidents vasculaires cérébraux (Vaughan, 2003 ; Amarenco et Tonkin, 2004 ; Miida et al., 2004). Dans ce cas, outre son activité vasoprotectrice, la simvastatine s'opposerait aux phénomènes excitotoxiques de l'hyperactivation glutamatergique liée à l'ischémie cérébrale et aux pertes neuronales qui en résultent (Zacco et al., 2003).

- Les statines pourraient également protéger de la maladie d'Alzheimer en réduisant le dépôt des protéines amyloïdes (Miida et al.,2004).

- Elles protègeraient également de l'ostéoporose (Waldman et Kritharides, 2003).

- Leur activité anti-inflammatoire pourrait être à l'origine d'un effet neuroprotecteur dans la sclérose en plaques (Stuve et al., 2004).

- Par ailleurs, les statines inhiberaient la prolifération et induiraient l'apoptose de diverses cellules tumorales (Jakobisiak et Golab, 2003). Elles sensibiliseraient les cellules cancéreuses aux agents chimiothérapiques et à la radiothérapie (Werner et al. , 2004).

PHARMACOCINETIQUE   [sommaire]
> Absorption
La simvastatine, prodrogue inactive, une fois absorbée par le tractus digestif, est rapidement hydrolysée, principalement dans le foie, en simvastatine acide, son métabolite actif. Le pic plasmatique de simvastatine acide apparaît 1,3 à 2,4 heures après la prise et ne serait pas modifié par la prise d'aliments (Lennernäs et Fager, 1997).

> Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est voisine de 98 %. La simvastatine franchit la barrière hématoencéphalique alors que sa forme acide ne la franchit que très peu (Lennernäs et Fager, 1997).

> Métabolisme
La simvastatine est fortement métabolisée, notamment par le CYP 3A4. L'inhibition de ce dernier en cas d'association à d'autres médicaments peut être à l'origine d'une importante élévation des concentrations plasmatiques de simvastatine et de sa forme acide.

> Demi-vie
La demi-vie de la simvastatine acide est proche de 1,9 heure.

> Elimination
La simvastatine est principalement éliminée par la bile et les fécès sous forme métabolisée. De 10 à 15 % de la dose sont éliminés par les urines, également sous forme métabolisée.

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET ALIMENTAIRES   [sommaire]
> Interactions médicamenteuses
Interaction pharmacodynamique avec les fibrates
L'association des statines avec les fibrates, qui présentent également une toxicité musculaire, augmente fortement le risque d'atteinte musculaire (Bellosta et al., 2004), par effet probablement additif. Dans le cas de l'association avec le gemfibrozil, il s'y ajoute une interaction pharmacocinétique (cf. ci-dessous).
Interactions pharmacocinétiques impliquant le métabolisme de la simvastatine.
La simvastatine étant métabolisée par le CYP 3A4, son association avec des inhibiteurs de cette voie métabolique augmente sa concentration plasmatique et augmente le risque d'atteinte musculaire (Williams et Feely, 2002 ; Martin et Krum, 2003 ; Bellosta, et al., 2004). Certaines associations sont contre-indiquées :

- Itraconazole : la concentration plasmatique de simvastatine peut être multipliée par 10 (Williams et Felly, 2002).

- Kétoconazole.

- Inhibiteurs de la protéase du VIH.

- Clarithromycine ; érythromycine : la concentration plasmatique de simvastatine peut être multipliée par 5 (Williams et Felly, 2002).

- Télithromycine.

- Néfazodone.

- Stiripentol.

- Ciclosporine : la concentration plasmatique de simvastatine peut être multipliée par 2 à 3 (Williams et Felly, 2002).

- Diltiazem : la concentration plasmatique de simvastatine peut être multipliée par 4 (Mousa et al, 2000).

- Vérapamil : la concentration plasmatique de simvastatine peut être multipliée par 5 (Jacobson, 2004).

- Amiodarone (Roten et al, 2004).

- Rifampicine (Bellosta et al., 2004).

- Phénytoïne (Bellosta et al., 2004).

- Phénobarbital (Bellosta et al., 2004).

- Barbituriques (Bellosta et al., 2004).

- Troglitazone (Bellosta et al., 2004).

- Dexaméthasone (Bellosta et al., 2004).

- Cyclophosphamide (Bellosta et al., 2004).

- Carbamazépine (Bellosta et al., 2004).

- Oméprazole (Bellosta et al., 2004).

- Millepertuis (Sugimoto et al, 2001).

PERTURBATION DES EXAMENS DE LABORATOIRE   [sommaire]
Aucune interférence n'a été rapportée.

UTILISATION THERAPEUTIQUE   [sommaire]
> Utilisations thérapeutiques établies
Hyperlipidémie
Le traitement des hyperlipidémies repose avant tout sur les modifications diététiques et du mode de vie (régime alimentaire adapté, activité physique, contrôle du poids). Il doit être associé à la lutte contre les autres facteurs de risque d'athérosclérose, comme le tabagisme. Ces mesures s'avèrent cependant souvent insuffisantes et un traitement hypolipémiant doit alors être associé.
L'objectif biologique principal est un abaissement du LDL-cholestérol dont la valeur cible varie selon le nombre de facteurs de risque cardiovasculaire associés : valeur cible de moins de 2,2 g/l en absence de risque à moins de 1 g/l en cas de haut risque (Afssaps, 2005).
Le traitement par simvastatine est indiqué en cas d'hypercholestérolémie (type IIa de la classification de Frederickson) et d'hyperlipidémie mixte (type IIb ou III). L'efficacité biologique du traitement a été démontrée dans plusieurs essais randomisés. Les statines, dont la simvastatine, sont globalement plus efficaces que les fibrates pour abaisser la LDL-cholestérolémie, mais moins efficaces pour abaisser la triglycéridémie et augmenter la concentration du HDL-cholestérol. La réduction attendue de la cholestérolémie est de l'ordre de 25 à 40 %, celle de la triglycéridémie ne dépassant pas 15 %. De ce fait, la simvastatine n'est pas indiquée en cas d'hypertriglycéridémie isolée (types I, IV, et V). Chez la femme, l'effet hypolipémiant persiste après la ménopause (Moghadasian, 2002).
En cas d'hyperlipidémie associée à l'infection par le VIH, l'administration de simvastatine n'est pas recommandée du fait du risque d'interaction avec de nombreux antirétroviraux (Clotet et Negredo, 2003) (cf. Interactions médicamenteuses).
En cas d'hypercholestérolémie familiale homozygote, l'effet pharmacologique des statines est réduit du fait de l'absence de récepteurs LDL fonctionnels ; ce traitement peut cependant être utile chez certains malades du fait de la réduction de la synthèse du LDL-cholestérol (Mata et al., 2003).
Prévention des accidents cardiovasculaires
En cas d'antécédent de maladie coronaire avérée, d'accident vasculaire cérébral, ou d'artériopathie périphérique, avec ou sans hyperlipidémie associée, le traitement par simvastatine a permis de réduire significativement la mortalité globale et le risque d'accidents vasculaires coronariens et cérébraux d'origine ischémique (HPS - Heart Protection Study Collaborative group, 2002 ; 4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994). Ce bénéfice clinique, démontré par des essais contrôlés randomisés (Law et al., 2003 ; Briel et al., 2004), a été constaté aussi bien chez les femmes que chez les hommes et semble persister chez les sujets âgés (Miettinen et al., 1997).
Chez les patients diabétiques sans antécédent coronarien ni cérébrovasculaire mais ayant un risque cardiovasculaire élevé (au moins 1 des facteurs de risque suivants : âge supérieur ou égal à 65 ans, créatininémie élevée, hypertension artérielle, tabagisme présent ou passé), avec ou sans hyperlipidémie associée, le traitement par simvastatine a permis de réduire l'incidence des événements cardiovasculaires (Pedersen et Tobert, 2004 ; Armitage et Bowman, 2004).

> Autres utilisations thérapeutiques publiées
Syndrome coronarien aigu
Certaines études ont suggéré que l'administration précoce d'une statine en cas d'angor instable ou à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde pouvait réduire l'incidence des événements cardiovasculaires et améliorer le pronostic (Newby et al., 2002 ; De Denus et Spinler, 2002 ; McKenney, 2003). Hors AMM en France.
Maladie d'Alzheimer
Bien qu'il existe des données expérimentales et épidémiologiques, l'usage des statines n'est pas établi du fait de l'absence d'essai clinique randomisé (Jick et al., 2000 ; Scott et Laake, 2001). Hors AMM en France.
Ostéoporose
Bien que certaines études suggèrent que les statines augmentent la minéralisation osseuse et réduisent l'incidence des fractures, l'usage des statines ne peut être recommandé du fait de l'absence d'essais cliniques randomisés (Coons, 2002). Hors AMM en France.
Sclérose en plaques
Bien qu'il existe des données expérimentales suggérant l'existence d'un effet immunomodulateur, l'usage des statines ne peut être recommandé du fait de l'absence d'essai clinique randomisé (Neuhaus et al., 2004). Hors AMM en France.

MODALITES D'ADMINISTRATION   [sommaire]
Adulte
Dans l'hypercholestérolémie, la dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrés en 1 prise unique le soir. Pour les patients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 20 à 40 mg/jour administrés en 1 prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, par paliers de 10 mg/jour en s'efforçant d'utiliser la posologie minimale efficace afin de limiter le risque de survenue d'effets indésirables, notamment musculaires.
La posologie maximale est habituellement de 40 mg/jour. Cependant, elle pourra exceptionnellement être augmentée à 80 mg/jour en cas d'hypercholestérolémie sévère associée à un risque cardiovasculaire élevé, notamment dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Dans la prévention des complications cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine arthéroscléreuse ou un diabète, la dose recommandée est de 20 à 40 mg/jour, en 1 prise le soir.
Sujet âgé de plus de 65 ans
Il est recommandé de ne pas dépasser une posologie quotidienne de 40 mg/jour (Lewis, 2004).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale modérée en raison de la faible élimination rénale de la simvastatine.
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la posologie initiale recommandée est de 5 à 10 mg/jour. L'augmentation ultérieure de la posologie ne doit être envisagée qu'avec précaution en raison du risque de survenue d'une atteinte musculaire.
Enfant
La sécurité d'emploi et l'efficacité chez l'enfant n'ayant pas été établies, la simvastatine n'est pas recommandée chez l'enfant.
Néanmoins, bien que les effets à long terme soient encore mal connus, les Guidelines de l'American National Cholesterol Education Program préconisent l'usage d'une statine lorsqu'un traitement médicamenteux est indiqué chez l'enfant présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote (Ose, 2004). Chez ces enfants, l'usage des statines, notamment la simvastatine, diminue la concentration plasmatique de LDL-cholestérol de 30 à 40 % et la tolérance et l'observance paraissent satisfaisantes (Ose, 2004).

CONTRE-INDICATIONS   [sommaire]
> Contre-indications absolues
Grossesse
La simvastatine est contre-indiquée (cf. Grossesse).
Allaitement
La simvastatine est contre-indiquée (cf. Allaitement).

> Contre-indications relatives
Maladie hépatique chronique ou anomalie biologique hépatique
Il est habituellement recommandé de ne pas administrer de statine en cas de maladie chronique du foie ou d'anomalie biologique (augmentation de l'ALAT sérique) persistante. Néanmoins, cette recommandation est controversée, les bases rationnelles n'étant pas établies. De plus, un nombre important de malades ayant un syndrome métabolique (et donc un risque vasculaire élevé) ont des anomalies biologiques hépatiques liées à une stéatose ou à une stéatohépatite non alcoolique et il n'y pas d'argument suggérant une toxicité accrue des statines dans ces situations (Chalasani et al., 2004 ; Kaplowitz, 2004).
Enfant de moins de 15 ans
Les informations sont encore limitées (cf. Modalités d'administration).
Porphyrie
Les statines ont un effet porphyrogénique chez l'animal.

MODALITES DE SURVEILLANCE   [sommaire]
> Surveillance de base
Du fait de la gravité potentielle des effets indésirables musculaires et hépatiques, la surveillance régulière de la CPK sérique (créatine phosphokinase d'origine musculaire) et des transaminases est souvent recommandée. L'intérêt clinique de ces mesures est (en fait) controversé (Dujovne, 2002 ; Sniderman, 2004).
Dosage de la CPK sérique
Il existe une élévation modérée fréquente et transitoire de la CPK sérique chez les sujets traités par statines.
Il n'y a pas de justification scientifique à pratiquer un dosage initial systématique des CPK dans la population générale (Afssaps, 2002).
En revanche il est necessaire d'effectuer un dosage des CPK avant traitement dans les situations à risque suivantes : insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique, antécédent personnel d'effet indésirable musculaire avec un fibrate ou une statine, abus d'alcool, patient âgé de plus de 70 ans, d'autant plus qu'il présente d'autres facteurs de risque musculaire (Afssaps, 2002).
En cours de traitement, l'intérêt de la surveillance régulière et systématique de cette enzyme musculaire n'a pas été établi en l'absence de signes cliniques. La prévention des atteintes musculaires sévères repose surtout sur deux recommandations :

- Le dosage de la CPK sérique en cas de survenue de symptômes musculaires inexpliqués (douleurs ou faiblesse musculaires), et l'arrêt immédiat du traitement lorsque la concentration est supérieure à 5 à 10 fois la normale ; lorsque la CPK sérique reste inférieure à 5 fois la normale, le traitement peut être poursuivi à la condition de surveiller les symptômes et la CPK sérique, et d'interrompre le traitement en cas de persistance ou d'accentuation de ces anomalies.

- Une surveillance plus étroite chez les sujets ayant des facteurs de risque d'atteinte musculaire (notamment forte posologie, insuffisance rénale ou hépatique, diabète, hypothyroïdie, traitement par un fibrate).

- Sujet âgé de plus de 65 ans.

- Insuffisance rénale sévère.

- Infection aiguë sévère.

- Hypotension artérielle.

- Intervention chirurgicale majeure.

- Traumatisme majeur.

- Perturbations métaboliques.

- Maladies endocriniennes, notamment hypothyroïdie.

- Perturbations électrolytiques sévères.

- Epilepsie non contrôlée.

EFFETS INDESIRABLES   [sommaire]
- Troubles digestifs.
Nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation ou diarrhée sont fréquents (10 à 20 %) au début du traitement, mais disparaissent généralement spontanément.
- Céphalées.
Fréquentes au début du traitement (5 à 10 %), elles disparaissent généralement spontanément.
- Eruption cutanée.
Fréquente au début du traitement, elle disparaît généralement spontanément.
- Atteintes musculaires.
Ce sont les effets indésirables les plus graves des statines (Ucar et al., 2000 ; Sinzinger et al., 2002 ; Thompson et al., 2003 ; Rosenson, 2004). Leur risque de survenue et leur gravité sont augmentés par l'utilisation d'une posologie élevée et l'existence de facteurs favorisants (cf. Surveillance dans des situations particulières), ainsi que par l'association à d'autres médicaments (cf. Interactions médicamenteuses).
Il faut cependant distinguer plusieurs situations cliniquement très différentes :

- Une augmentation légère (< 5 fois la normale) de la concentration plasmatique de créatine phosphokinase (CPK) d'origine musculaire est communément observée chez les patients traités par les statines, mais elle est habituellement asymptomatique et transitoire.

- La survenue de signes cliniques musculaires (myalgies, sensibilité douloureuse, faiblesse musculaire) a été fréquemment rapportée (1 à 5 % des cas) dans les essais cliniques. Un dosage plasmatique de la CPK d'origine musculaire doit alors être effectué. En cas de concentration supérieure à 5 fois la normale, le traitement doit être immédiatement interrompu. Quelques cas de faiblesse musculaire sans augmentation de la CPK sérique ont été également rapportés, généralement réversibles à l'arrêt du traitement (Phillips et al., 2002).

- La survenue d'une rhabdomyolyse (fièvre, myalgies, coloration foncée des urines du fait de la présence de myoglobine, augmentation de la CPK sérique supérieure à 10 fois la normale) avec insuffisance rénale aiguë secondaire pouvant aboutir au décès a été rapportée (Chang et al., 2004). L'incidence est estimée à 1 à 3 cas pour 10 000 sujets traités. Elle est comparable pour toutes les statines actuellement utilisées. Ces cas ont été principalement observés chez les patients ayant les facteurs de risque mentionnés ci-dessus (dont l'utilisation à forte dose, l'existence d'une insuffisance rénale ou la prise concomitante d'un fibrate).

- Comportement agressif ou violent (Golomb et al., 2004).

- Perte de mémoire (Wagstaff et al., 2003).

- Troubles du sommeil : insomnie ou cauchemars (Keech et al. 1996).

- Dépression (Duits et Bos, 1993 ; Wardle et al., 1996).

- Impuissance (Pedersen et Faergeman, 1999 ; Rizvi et al., 2002).

- Cataracte : décrit chez l'animal, mais non rapporté dans l'espèce humaine (Schlienger et al., 2001 ; Smeeth et al., 2003).

- Maladies systémiques : syndrome lupique (Noel et Panizzon, 2004), sclérodermie (Pope, 2002).

- Pneumonie interstitielle (Lantuejoul et al., 2002).

- Réaction d'hypersensibilité : oedème angioneurotique, réaction anaphylactique.

- Pancréatite aiguë (Pezzilli et al., 2004).

- Purpura thrombotique thrombocytopénique (McCarthy et al., 1998).

- Cancer : les statines ont été suspectées de favoriser la carcinogenèse chez les rongeurs (Newman et Hulley, 1996). Néanmoins, d'autres études expérimentales ont donné des résultats inverses, en particulier concernant la carcinogenèse colo-rectale (Hawk et Viner, 2005). Les études cliniques sont également discordantes (Hawk et Viner, 2005), les plus récentes suggérant même un effet bénéfique de la prise de statines sur le risque de cancer colo-rectal (Poynter et al., 2005). Par ailleurs, après 10 ans de traitement par la simvastatine, aucune augmentation du risque carcinogène n'a été observée dans une étude scandinave récente (Strandberg et al., 2004).

INTOXICATION AIGUE ET SURDOSAGE   [sommaire]
> Symptômes
Quelques épisodes bénins de surdosage ont été rapportés. Les patients n'ont pas présenté de symptômes spécifiques. L'évolution a été favorable sans séquelles. La dose maximale rapportée était de 450 mg.

> Conduite à tenir
Le traitement de l'intoxication aiguë à la simvastatine est symptomatique. Il n'existe pas d'antidote connu de la simvastatine. De plus, la simvastatine étant fortement liée aux protéines, l'épuration extra-rénale ne présente pas d'intérêt.

GROSSESSE   [sommaire]

Données à prendre en compte :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la simvastatine. Chez l'homme, le suivi de 165 grossesses exposées au 1er trimestre dont 125 d'évolution connue, n'avait pas mis en évidence d'augmentation du risque malformatif (Freyssinges et Ducrocq, 1996, Manson et al., 1996). Cependant, des données plus récentes évoquent un éventuel effet tératogène de la simvastatine, ou des statines. En effet, les dossiers de 214 grossesses exposées à un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (cas rapportés à la FDA, cas rapportés par les laboratoires ou cas publiés dans la littérature) ont été analysés. Sur 214 dossiers, l'analyse a finalement porté sur 70, les autres cas étant insuffisamment documentés. Cette analyse retrouve 22 nouveau-nés porteurs de malformations, dont 5 porteurs d'anomalies du SNC et 5 de malformations des membres, sur les 70 grossesses retenues (Edison et Muenke, 2004). Tous avaient été exposés à une statine lipophile (dont 10 à la simvastatine) dont la concentration embryonnaire est proche de la concentration maternelle. Cette étude, non exempte de biais, ne permet pas de conclure formellement à ce jour, mais doit conduire à stopper la simvastatine le plus tôt possible lors de la découverte d'une grossesse en cours de traitement. En revanche, elle ne doit pas conduire à interrompre une grossesse exposée. Par ailleurs, en raison des éventuelles conséquences pour le développement foetal d'une modification de la synthèse du cholestérol, il n'y a pas d'indication à la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase au cours de la grossesse. En effet, l'athérosclérose étant un processus chronique, l'arrêt de l'hypocholestérolémiant durant la grossesse a peu d'impact sur le risque à long terme.

Dr A.-P. Jonville-Béra, Tours

ALLAITEMENT   [sommaire]
En l'absence d'information spécifique, l'administration de simvastatine est contre-indiquée chez la femme qui allaite.

PHARMACODEPENDANCE   [sommaire]
Sans objet.

BIBLIOGRAPHIE   [sommaire]

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Source VIDAL : octobre 2005

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DEFINITION   [sommaire]

Utilisations thérapeutiques établies :  Le caractère établi reflète l'état de la littérature scientifique et l'opinion des auteurs. Il peut donc sortir du cadre de l'AMM (autorisation de mise sur le marché) en France ou ailleurs.

Contre-indications relatives (à évaluer en fonction de la balance bénéfice/risque) :  Les contre-indications relatives regroupent les situations dans lesquelles la prescription est possible sous réserve de respecter éventuellement des règles de surveillance et/ou d'adaptation posologique.

Ces informations, si elles sont accessibles au public, sont destinées aux professionnels de santé.
Si vous êtes un particulier, ne prenez aucune décision concernant votre santé
sans avoir pris l'avis de votre médecin.

Comité éditorial de la lettre "En substance"